La trama di Eyeshield 21 ruota attorno a un ragazzo umile e dal fisico minuto di nome Sena Kobayakawa (小早川 瀬那 Kobayakawa Sena?) che si iscrive alla scuola superiore Deimon Private Senior High School (泥門高等学校 Deimon Kōtōgakkō?), frequentata dalla sua amica d'infanzia Mamori Anezaki (姉崎 まもり Anezaki Mamori?), più grande di un anno. Le uniche caratteristiche fisiche degne di nota sono la velocità di corsa e l'abilità di schivare gli ostacoli, che catturano l'attenzione del capitano della squadra di football Americano della scuola Yoichi Hiruma (蛭魔 妖一 Hiruma Yōichi?) che obbliga Sena ad unirsi al team dei Deimon Devil Bats nel ruolo di running back.
Per proteggere la sua identità (sulla base del criterio che gli altri club sportivi della scuola potrebbero tentare di reclutare Sena una volta scoperte le sue doti atletiche) Sena è obbligato ad assumere formalmente il ruolo di scout (amministratore) della squadra, e ad entrare in campo indossando un casco dotato di una visiera (eyeshield in inglese) di colore verde per nascondere il volto e la sua identità sotto lo pseudonimo di "Eyeshield 21." Una formazione improvvisata partecipa inizialmente al torneo di football di Primavera (che si svolge all'inizio dell'anno scolastico giapponese) sperando di vincere le partite grazie alla forza della loro nuova "arma segreta".
Questa in sintesi è la trama di base
Chi lo legge? (in Giappone è concluso, in italia sono al 17/37