Dunque il gioco si svolge un paio di anni dopo RE4.Vari gruppi di terroristi stanno utilizzando le plagas che sono finite sul mercato nero per prendere il sopravvento sui paesi deboli come ad esempio l'Africa,il luogo dove si svolge il gioco.Per combattere questi movimenti è nata la BSAA un'organizzazione che cerca di prevenire incidenti come quello di Racoon City.Nella divisione americana della BSAA ci entra Chris e con lui Jill.Mentre investigano sul nascondiglio di Spencer(il fondatore dell'Umbrella)riescono a trovare quest'ultimo però già morto poichè ucciso da Wesker.
Inizia una battaglia,dove Wesker sembra avere la meglio ma alla fine Jill riesce a salvare Chris che stava per essere lanciato fuori da una finestra facendo cadere Wesker spingendolo ma cadendo anche lei(tutto ciò viene visto in un flashback).I due corpi non vengono ritrovati e Chris si sente un po' responsabile per la presunta morte di Jill.Comunque è inviato in Africa,dove fa squadra con Sheva
(un' agente BSAA del posto)per iniziare a investigare su tensioni nel villaggio di Kijuju.Purtroppo le plagas sono state iniettate a tutti gli abitanti che impazziti attaccano Chris e Sheva.Dopo un po' di tempo Chris e Sheva trovano una foto di Jill imprigionata in una sorta di capsula,in un computer di un compagno BSAA ucciso da una nuova B.O.W. Poi dopo tante avventure si viene a scoprire che le menti dietro la presa di Kijuju altri non sono che Excella(una gnoccona che è a capo della Tricell),una donna incappucciata e Wesker che è ancora vivo.Dopo un po' di conversazione con Wesker si viene a scoprire che la donna mascherata non è altri che Jill su cui è stato piazzato una sorta di cuore che permette a Wesker di controllarla.Dopo sette minuti di battaglia Wesker scappa e lascia Chris e Sheva alle prese con Jill.Chris e Sheva riescono a estirpare il marchingegno che permette a Wesker di controllare Jill e quest'ultima ritorna in sé svelando che Wesker ha intenzione di rilasciare il virus Uroboros a livello interplanetario e così di dar vita ad una nuova razza.Purtroppo così morirebbero milioni di persone e gli eroi non lo possono permettere.Dopo essersi infiltrati nella nave dove Wesker sta per ultimare il suo piano per la conquista del mondo,Chris e Sheva uccidono un Excella mutata per colpa dello stesso Albert che le ha iniettato una forma evoluta di uroboros.
Venuti a sapere,grazie a Jill,da cosa deriva la super forza e velocità di Wesker, Chris e Sheva riescono a sconfiggerlo temporaneamente,ma quest'ultimo non demorde e cerca di partire lo stesso con l'aereo che avrà il compito di rilasciare Uroboros sul pianeta.Fortunatamente Chris e Sheva lo impediscono aprendo il portellone posteriore facendo cadere l'aereo su di un vulcano ancora attivo.Wesker ancora vivo si trasforma in una sorta di versione alternativa di Krauser del quattro(l'idea che da all'inizio è quella).Wesker viene sconfitto ancora una volta e Chris e Sheva,e si salvano grazie a Jill e Josh(l'unico membro sopravvissuto della BSAA oltre ai due protagonisti)che,arrivati all'ultimo momento con un elicottero, lanciano agli eroi una scaletta di soccorso.Wesker che ancora non è schiattato (seppur stia letteralmente facendo il bagno nella lava)cerca di portare con sé i nemici aggrappandosi all'elicottero con il suo braccio plagas.Chris e Sheva finiscono Wesker con due lanciarazzi e nel finale vediamo gli eroi tornare a casa verso il tramonto mentre Chris pensando riformula la domanda slogan del gioco:"Più volte mi chiedo se valga la pena combattere...Per un futuro senza paura?"poi guardando i volti felici degli amici finsce con:"Si,ne vale la pena".
come dissidia insomma
